Neurologie · Maladies neurodégénératives

AlzheimerMaladie d'Alzheimer

Maladie neurodégénérative progressive d'évolution lente, caractérisée par une détérioration des fonctions cognitives conduisant à la démence. Elle représente 60 à 70 % des démences et constitue un enjeu de santé publique mondial majeur.

0Personnes atteintes (monde)

0Cas estimés (France)

0Des démences

Cas sporadiques (>65 ans)

Durée évolution moyenne

Avant les symptômes (lésions)

Femmes pour 1 homme

Physiopathologie

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Plaques amyloïdes (plaques séniles)

Accumulation extracellulaire de peptide bêta-amyloïde (Aβ40, Aβ42) résultant du clivage anormal de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) par les bêta et gamma-sécrétases. Les plaques amyloïdes sont le premier marqueur lésionnel, précédant les symptômes de 15-20 ans. Neurotoxiques directement et via activation gliale et neuroinflammation.

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Dégénérescences neurofibrillaires (DNF)

Agrégats intraneuronaux de protéine Tau hyperphosphorylée formant des paires de filaments hélicoïdaux. La Tau hyperphosphorylée perd sa fonction de stabilisation des microtubules, provoquant la désintégration du cytosquelette neuronal et la mort cellulaire. Propagation selon les stades de Braak (I-VI).

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Perte synaptique et neuronale

La perte synaptique corrèle le mieux avec le déficit cognitif. Atteinte précoce de l'hippocampe (mémoire épisodique), cortex entorhinal, puis diffusion néocorticale. Perte neuronale : 50% des neurones cholinergiques du noyau de Meynert à un stade avancé. Atrophie cérébrale progressive visible en IRM.

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Déficit cholinergique

Atteinte précoce du système cholinergique ascendant (noyau de Meynert, noyaux du septum médian). Réduction de 50-90% de la choline acétyltransférase (ChAT) dans le cortex. Le déficit cholinergique explique les troubles mnésiques et attentionnels — base des traitements par inhibiteurs de l'acétylcholinestérase.

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Neuroinflammation

Activation microgliale et astrocytaire autour des plaques amyloïdes. Libération de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6, TNF-α). La neuroinflammation est à la fois protectrice (clairance Aβ) et délétère (amplification lésionnelle). Cible thérapeutique émergente.

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Stress oxydatif et dysfonction mitochondriale

Accumulation de radicaux libres dans les neurones, oxydation des lipides membranaires et de l'ADN. Dysfonction de la chaîne respiratoire mitochondriale. L'Aβ s'accumule dans les mitochondries et perturbe leur fonctionnement — cercle vicieux lésionnel.

Hypothèse Amyloïde (Cascade Hypothesis, Hardy & Higgins, 1992) : L'accumulation d'Aβ est l'événement déclencheur primaire, entraînant en cascade la phosphorylation de Tau, la perte synaptique, la neuroinflammation et la mort neuronale. Les thérapies anti-amyloïdes récentes (lécanémab, donanemab) valident partiellement cette hypothèse en montrant un ralentissement cognitif après élimination des plaques.

Facteurs de risque

Facteur	Type	Impact	Mécanisme	Modifiable
Âge	Non modifiable	Principal facteur — risque double tous les 5 ans après 65 ans	Accumulation progressive des lésions amyloïdes et Tau avec le temps	Non
Génétique — APOE ε4	Non modifiable	Risque ×3 (hétérozygote) à ×8-12 (homozygote)	Réduction de la clairance de l'Aβ, augmentation de son agrégation	Non
Génétique — formes familiales (APP, PS1, PS2)	Non modifiable	Alzheimer précoce (< 65 ans) — 1% des cas	Mutations autosomiques dominantes augmentant la production d'Aβ42	Non
Syndrome de Down (trisomie 21)	Non modifiable	Quasi-certitude d'Alzheimer après 40 ans	APP localisée sur le chromosome 21 — surproduction d'Aβ	Non
Hypertension artérielle (midlife)	Cardiovasculaire	Risque ×1.6 si HTA non traitée entre 40-65 ans	Lésions vasculaires, réduction du débit cérébral, accumulation Aβ	Oui
Diabète type 2	Métabolique	Risque ×1.5-2	Résistance à l'insuline cérébrale, hyperglycémie neurotoxique, microangiopathie	Oui
Faible niveau d'éducation	Réserve cognitive	Risque inversement proportionnel au niveau d'éducation	Réserve cognitive réduite (moins de connexions synaptiques compensatrices)	Oui (éducation continue)
Sédentarité	Mode de vie	Activité physique réduit le risque de 30-40%	Réduction BDNF, neuroinflammation accrue, maladies métaboliques	Oui
Dépression (midlife)	Psychiatrique	Risque ×2, surtout si récurrente avant 65 ans	Hypercortisolémie chronique, neurogenèse hippocampique réduite	Oui (traitement)
Perte auditive non traitée	Sensoriel	Risque ×2 selon degré de perte	Réduction des afférences cognitives, isolement social, surcharge cognitive	Oui (prothèse)

Stades cliniques — évolution

Simulateur de score MMSE (Mini Mental State Examination)

0 30

28/30

Phase préclinique (silencieuse)

15-20 ans avant les symptômes

Accumulation des plaques amyloïdes et des DNF sans symptômes cliniques. Détectable uniquement par biomarqueurs (TEP-amyloïde, LCR : Aβ42 abaissé, Tau élevé). Cible idéale pour les thérapies préventives. Stade SCD (Subjective Cognitive Decline) : plaintes subjectives sans déficit objectif.

Trouble cognitif léger (MCI)

MMSE 24-28 — CDR 0.5

Déficits cognitifs objectivés aux tests neuropsychologiques (mémoire épisodique +++) sans retentissement sur les activités quotidiennes complexes. Taux de conversion vers la démence : 10-15%/an. Biomarqueurs amyloïdes et Tau permettent de prédire la conversion. Stade MCI amnésique (forme la plus fréquente) ou multidomaine.

Démence légère (stade 1)

MMSE 20-26 — CDR 1

Troubles de mémoire épisodique (oublis récents, répétitions, oubli de mots — manque du mot). Désorientation temporelle. Difficultés professionnelles. Le patient est encore autonome pour les activités de base. Anosognosie souvent présente. Aidant proche généralement seul garant de la prise en charge.

Démence modérée (stade 2)

MMSE 10-20 — CDR 2

Extension aux fonctions exécutives, au langage (aphasie), aux praxies (apraxie) et aux gnosies (agnosie). Syndrome aphaso-apraxo-agnosique. Déambulation, fugues. Dépendance partielle pour les activités instrumentales et de base. Risque de chutes. Troubles du comportement et psychologiques (BPSD) fréquents.

Démence sévère (stade 3)

MMSE <10 — CDR 3

Dépendance totale — perte de toutes les fonctions cognitives. Mutisme, grabatisation, complications de décubitus (escarres, infections pulmonaires, dénutrition). Troubles de la déglutition. La mort survient généralement de bronchopneumopathie par fausse route ou infection intercurrente. Durée médiane de survie après stade sévère : 1-3 ans.

Diagnostic & Biomarqueurs

Examen	Indication	Résultat évocateur	Sensibilité/Spécificité
MMSE / MoCA / ADAS-Cog	Dépistage et suivi cognitif	MMSE <24 (démence) ou déclin >3 points/an. MoCA plus sensible pour le MCI.	MMSE : Sens. 87%, Spéc. 82% pour démence
IRM cérébrale (3T)	Exclusion autre cause, évaluation atrophie	Atrophie hippocampique et corticale temporo-pariétale (score de Scheltens). Pas de lésion vasculaire majeure.	Aide au diagnostic, non spécifique
TEP-FDG cérébral	Stades précoces, MCI — hypométabolisme	Hypométabolisme temporo-pariétal bilatéral, cortex cingulaire postérieur. Pattern spécifique d'Alzheimer.	Sens. 90%, Spéc. 89%
TEP-amyloïde (18F-florbetapir)	Confirmation amyloïde — essais cliniques	Captation corticale diffuse du traceur amyloïde (florbetapir, florbetaben, flutémétamol). Normal vs positif.	Sens. 95%, Spéc. 90%+
LCR (ponction lombaire)	Confirmation biomarqueurs in vivo	Triade Alzheimer : Aβ42 abaissé (<550 pg/mL), Tau total élevé (>350 pg/mL), pTau181 élevé. Ratio Aβ42/40 et Aβ42/pTau.	Sens. 95%, Spéc. 85%
Dosage Aβ42 et pTau plasmatiques	Outil non invasif émergent (2022+)	pTau217 plasmatique corrèle fortement avec le statut amyloïde TEP. Révolution diagnostique en cours.	pTau217 plasma : Sens. 88%, Spéc. 86%
Génotypage APOE	Conseil génétique — risque	APOE ε4 augmente le risque mais n'est pas diagnostique seul. Utile pour conseil génétique et inclusion dans les essais.	Non diagnostique seul
Neuropsychologie complète	Profil cognitif détaillé, diagnostic différentiel	Atteinte mémoire épisodique (rappel différé effondré), fluences verbales réduites, tests visuospatiaux altérés.	Gold standard fonctionnel

Critères NIA-AA 2018 : Le diagnostic peut désormais reposer sur les biomarqueurs biologiques (biomarqueur A+ = amyloïde, T+ = Tau, N+ = neurodégénérescence) même en l'absence de symptômes (stade préclinique). Schéma ATN permettant de classer les patients dans les essais thérapeutiques.

Traitements & Prise en charge

Traitement	Classe	Mécanisme	Indication	Niveau preuve
Donépézil (Aricept)	Inhibiteur AChE	Inhibe l'acétylcholinestérase — augmente l'acétylcholine synaptique. Comprime 5-10 mg/j.	Alzheimer léger à modérément sévère	Niveau A
Rivastigmine (Exelon)	Inhibiteur AChE + BuChE	Double inhibition AChE et BuChE. Patch transdermique ou gélule. Moins d'effets gastro-intestinaux avec le patch.	Alzheimer léger à modéré et démence de Parkinson	Niveau A
Galantamine (Reminyl)	Inhibiteur AChE + modulateur nAChR	Inhibe AChE et potentialise les récepteurs nicotiniques. LP 16-24 mg/j.	Alzheimer léger à modéré	Niveau A
Mémantine (Ebixa)	Antagoniste NMDA	Bloque les récepteurs NMDA au glutamate (excitotoxicité) — neuroprotecteur. 20 mg/j. Peut être associée aux iAChE.	Alzheimer modéré à sévère	Niveau A
Lécanémab (Leqembi)	Anticorps anti-amyloïde (mAb)	Elimine les protofibrilles Aβ — 18 mois de traitement IV. Approuvé FDA 2023. Ralentit le déclin de 27% (essai CLARITY AD).	Alzheimer précoce (MCI-léger), amyloïde confirmé	Niveau A (2023)
Donanemab (Kisunla)	Anticorps anti-amyloïde (mAb)	Cible la forme pyro-glutamate de l'Aβ. Essai TRAILBLAZER-ALZ2 : ralentissement de 35% du déclin. Approuvé FDA 2024.	Alzheimer précoce, amyloïde + Tau confirmés	Niveau A (2024)
Prise en charge non médicamenteuse	Rééducation cognitive	Stimulation cognitive, orthophonie, ergothérapie, activité physique adaptée, musicothérapie, réminiscence.	Tous stades	Niveau B
Gestion des BPSD	Antipsychotiques (avec précaution)	Rispéridone (si agitation sévère, courte durée). Citalopram ou trazodone en 1ère intention. Éviter benzodiazépines.	Troubles comportementaux et psychologiques	Niveau B-C

Annonce du diagnostic : La HAS recommande une annonce diagnostique en consultation dédiée, progressive, avec la personne atteinte ET son aidant proche, par un médecin formé. Prescription d'un plan personnalisé de soins (PPS). Orientation vers une consultation mémoire de proximité ou un CMRR (Centre Mémoire de Ressources et de Recherche).

Références : HAS — Maladie d'Alzheimer — Guide du parcours de soins, 2023. · Van Dyck CH. et al. — Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. NEJM, 2023. · Sims JR. et al. — Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease (TRAILBLAZER-ALZ2). JAMA, 2023. · Jack CR. et al. — NIA-AA Research Framework, Alzheimer's & Dementia, 2018. · Livingston G. et al. — Dementia prevention, intervention, and care. Lancet, 2020.

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