Anatomie ultrastructurale de la synapse chimique
La synapse chimique est constituée de trois éléments : l'élément présynaptique (bouton terminal de l'axone contenant les vésicules synaptiques chargées en neurotransmetteurs, la zone active avec ses protéines d'ancrage, les canaux Ca²⁺ voltage-dépendants), la fente synaptique (espace extracellulaire de 20–40 nm, rempli de protéoglycanes et d'enzymes de dégradation des neurotransmetteurs), et l'élément postsynaptique (densité postsynaptique — PSD — protéine d'échafaudage contenant les récepteurs, les kinases et les protéines de signalisation).
Les vésicules synaptiques (Ø 40–60 nm) contiennent un contingent discret de neurotransmetteurs (quantum synaptique). Leur cycle complet : synthèse des NT dans le cytoplasme → chargement dans la vésicule (transporteurs vésiculaires VAT, VGluT, VGAT, VAChT) → ancrage à la zone active (complexe SNARE) → libération par exocytose (Ca²⁺-dépendante) → récupération par endocytose (cycle des vésicules, clathrine).
La zone active est un réseau protéique de 300 nm de diamètre ancrant les vésicules à quelques nanomètres des canaux Ca²⁺. Les protéines Bassoon, Piccolo, RIM, ELKS et Munc13 organisent cette architecture. L'afflux de Ca²⁺ (10 µM dans la microdomaine calcique) déclenche la liaison de la synaptotagmine (capteur de Ca²⁺) aux protéines SNARE en < 0,5 ms → fusion membranaire → libération en < 1 ms après le PA. La précision spatiale est telle que chaque canal Ca²⁺ commande un petit nombre de vésicules.
Classification morphologique et fonctionnelle
| Type | Contact | Mécanisme | Vitesse | Localisation |
|---|---|---|---|---|
| Synapse chimique | Fente synaptique (20–40 nm) | Exocytose de NT → récepteurs postsynaptiques → courant ionique ou cascade G | 0,5–5 ms (délai) | Partout dans SNC et SNP |
| Synapse électrique | Gap junctions (connexines, 3 nm) | Courant ionique direct bidirectionnel entre cytoplasmes | < 0,1 ms (quasi-instantané) | Rétine, olive inférieure, cortex (interneurones) |
| Synapse axo-dendritique | Bouton → épine dendritique | Chimique — la plus commune | Variable | Siège principal de la plasticité (LTP/LTD) |
| Synapse axo-somatique | Bouton → soma (péricaryon) | Chimique — souvent inhibitrice (GABA-A) | Variable | Forte influence sur l'intégration sommato-dendritique |
| Synapse en passant (varicosité) | Axone non terminé (renflement) | Libération diffuse de NT (volume transmission) | Lente (diffusion) | Système monoaminergique (DA, 5-HT, NA) |
| Jonction neuromusculaire (JNM) | Motoneurone α → fibre musculaire | ACh → nAChR (ionotrope Cl⁻-Na⁺) → PA musculaire → contraction | ~0,5 ms | Plaque motrice, muscle squelettique |
De l'influx à la réponse postsynaptique
Le PA se propage le long de l'axone jusqu'au bouton terminal. Il dépolarise la membrane présynaptique de −70 mV à +30 mV en < 1 ms, activant les canaux Ca²⁺ voltage-dépendants de la zone active (Cav 2.1 P/Q ou Cav 2.2 N selon la synapse).
L'ouverture des Cav provoque un afflux de Ca²⁺ depuis le milieu extracellulaire ([Ca²⁺]ext ≈ 1,2 mM vs [Ca²⁺]int ≈ 0,1 µM). La concentration locale dans le microdomaine calcique atteint 10–100 µM → activation de la synaptotagmine 1 (capteur principal).
Ca²⁺-synaptotagmine → désassemblage du complexe de fusion (SNAP-25, syntaxine 1A, synaptobrévine/VAMP) en conformation "tirette" → fusion de la vésicule avec la membrane présynaptique → libération du quantum de NT dans la fente en < 0,5 ms après l'arrivée du Ca²⁺.
Les NT diffusent dans la fente synaptique (20–40 nm, τ < 1 ms) et se lient à leurs récepteurs postsynaptiques spécifiques. La concentration de NT dans la fente peut atteindre 1 mM localement. Les NT sont inactivés par recapture (transporteurs présynaptiques) ou par dégradation enzymatique (AChE pour ACh, MAO pour DA/5-HT).
Récepteur ionotrope : ouverture directe d'un canal → PPSE (dépolarisation si Na⁺/Ca²⁺, ex: AMPA, nAChR) ou PPSI (hyperpolarisation si Cl⁻, ex: GABA-A, glycine). Récepteur métabotrope : activation protéine G → cascade second messager (AMPc, IP3, DAG) → effets lents et prolongés.
Recapture des NT par des transporteurs membranaires (SERT pour 5-HT, DAT pour DA, NET pour NA, GAT1 pour GABA) → réempaquetage dans de nouvelles vésicules. Recyclage membranaire par endocytose (clathrine-médiée, kiss-and-run) → restauration du pool de vésicules prêtes à la libération.
Simulation de l'exocytose synaptique
Ionotropes vs Métabotropes
| Récepteur | Classe | Ligand(s) | Effet | Cible pharmacologique |
|---|---|---|---|---|
| AMPA | Ionotrope | Glutamate | Na⁺/K⁺ (rapide, < 5 ms) → dépolarisation, PPSE rapide | AMPA-PAM (traitement cognitif), PCP (hallucinogène) |
| NMDA | Ionotrope | Glutamate + Glycine + dépolarisation | Na⁺/Ca²⁺ (bloqué par Mg²⁺ au repos → coïncidence detector) → LTP | Kétamine (anesthésie/analgésie), mémantine (Alzheimer) |
| GABA-A | Ionotrope | GABA | Cl⁻ → hyperpolarisation, PPSI rapide (< 10 ms) | Benzodiazépines (anxiolyse), barbituriques, alcool (allostérie positive) |
| Glycine | Ionotrope | Glycine | Cl⁻ → PPSI (moelle épinière +++) | Strychnine (antagoniste → convulsions) |
| nAChR | Ionotrope | Acétylcholine, Nicotine | Na⁺/K⁺ (JNM) ou Na⁺/Ca²⁺ (SNC) | Curare (JNM), nicotine, varénicline (sevrage tabac) |
| mGluR1/5 | Métabotrope Gq | Glutamate | PLC → IP3 → Ca²⁺ → LTD (cervelet), LTP (hippocampe) | Modulateurs mGluR5 (fragile X, autisme) |
| D1/D5 (dopamine) | Métabotrope Gs | Dopamine | ↑ AMPc → PKA → DARPP-32 → modulation synapses noyaux gris | Antipsychotiques, L-Dopa (Parkinson) |
| 5-HT2A (sérotonine) | Métabotrope Gq | Sérotonine, LSD, psilocybine | PLC → IP3/DAG → effets cognitifs, perception | ISRS, antipsychotiques atypiques (clozapine), psychédéliques |
La synapse apprend et se souvient
La plasticité synaptique est la capacité d'une synapse à modifier durablement son efficacité en réponse à l'activité. Elle est le substrat cellulaire de l'apprentissage et de la mémoire.
Le protocole d'induction classique (Bliss & Lømo, 1973) : stimulation à haute fréquence (100 Hz, 1 seconde) → coactivation pré et postsynaptique → dépolarisation suffisante pour lever le blocage Mg²⁺ des récepteurs NMDA → afflux massif de Ca²⁺ → activation de CaMKII (calmoduline kinase II) → phosphorylation des récepteurs AMPA (↑ conductance) + recrutement de nouveaux AMPA à la membrane → renforcement synaptique. La consolidation à long terme (heures–semaines) nécessite la synthèse de protéines (Arc, BDNF, PSD-95) → croissance de l'épine dendritique.
La LTD est induite par une stimulation à basse fréquence (1–5 Hz) ou une activation postsynaptique sans activation présynaptique → modeste élévation du Ca²⁺ → activation des phosphatases (PP2B/calcineurine) → déphosphorylation et internalisation des récepteurs AMPA (endocytose dépendante de la clathrine) → affaiblissement synaptique. La LTD cérébelleusse (Ito, 1989) utilise un mécanisme mGluR1/IP3 → PKC. La LTD est la base de l'affinement du câblage synaptique pendant le développement (pruning synaptique) et de l'extinction de la mémoire de peur.
Maladies synaptiques
Anticorps IgG anti-récepteurs nicotiniques (nAChR) à la jonction neuromusculaire → destruction et internalisation des récepteurs → réduction de la transmission cholinergique → faiblesse musculaire fluctuante. Anticorps anti-MuSK (15 %) agissent différemment. Traitement : anticholinestérasiques (pyridostigmine), immunosuppresseurs, éculizumab (anti-C5, bloque la destruction des nAChR par le complément).
Perte des synapses dopaminergiques nigrostriées → déficit de DA dans le striatum → déséquilibre entre voie directe (stimulatrice du mouvement) et voie indirecte (inhibitrice). La dégénérescence synaptique (avec accumulation d'α-synucléine dans les boutons terminaux) précède la mort cellulaire de plusieurs années. L-Dopa, agonistes DA, IMAO-B rétablissent la transmission dopaminergique synaptique.
La dépression implique un déficit fonctionnel de la transmission sérotoninergique et noradrénergique (et plus récemment glutamatergique — NMDA). Les ISRS augmentent la concentration synaptique de 5-HT en bloquant le transporteur de recapture SERT. La kétamine (antagoniste NMDA) agit via un mécanisme synaptique différent : augmentation de la transmission AMPA post-synaptique (AMPA-throughput) → effet antidépresseur rapide en heures (vs 3–6 semaines pour les ISRS).
Toxine tétanique (Clostridium tetani) : remonte par transport rétrograde jusqu'au SNC → clivage de la synaptobrevine/VAMP des interneurones inhibiteurs (GABAergiques, glycinergiques) → suppression de l'inhibition → contractures tétaniques. Toxine botulique (BoNT) : cible les jonctions neuromusculaires → clivage des protéines SNARE (SNAP-25 pour BoNT-A, synaptobrévine pour BoNT-B) → blocage de l'exocytose d'ACh → paralysie flasque. Usage thérapeutique du Botox (BoNT-A) en neurologie, esthétique, urologie.
La perte synaptique (et non la perte neuronale) est le meilleur corrélat anatomo-clinique du déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer. Les oligomères solubles d'Aβ42 sont synaptotoxiques : ils inhibent la LTP, induisent la LTD et la rétraction des épines dendritiques avant la formation des plaques. La protéine tau hyperphosphorylée perturbe le transport axonal vers les boutons terminaux. La perte de synapses cholinergiques (noyau de Meynert → cortex) est la cible des inhibiteurs d'AChE (donépézil).