// 01 — Architecture
Vue d'ensemble du système immunitaire
L'immunité humaine se structure en deux grands systèmes complémentaires qui coopèrent pour éliminer toute menace :
Réponse immédiate (minutes à heures). Non spécifique, pas de mémoire. Première ligne de défense : barrières physiques, phagocytes, NK, inflammation, fièvre. Conservée chez tous les animaux.
Réponse différée (jours à semaines). Hautement spécifique, génère une mémoire immunologique durable. Lymphocytes T et B. Propre aux vertébrés à mâchoires (gnathostomes).
Organes lymphoïdes
| Organe | Type | Rôle |
|---|---|---|
| Thymus | Primaire | Maturation et éducation des lymphocytes T (sélection positive et négative) — actif surtout en enfance |
| Moelle osseuse | Primaire | Hématopoïèse — production de toutes les cellules sanguines + maturation lymphocytes B |
| Rate | Secondaire | Filtre le sang, présentation d'antigènes, réponse aux antigènes circulants |
| Ganglions lymphatiques | Secondaire | Filtre la lymphe, lieu de rencontre antigène-lymphocyte, initiation réponse adaptative |
| MALT | Secondaire | Tissu lymphoïde associé aux muqueuses : amygdales, plaques de Peyer, BALT, appendice |
| Vaisseaux lymphatiques | Transport | Drainent la lymphe interstitielle, transportent les antigènes et les lymphocytes |
// 02 — Première Ligne
Immunité innée
Barrières physiques et chimiques
- Peau : barrière mécanique + kératinocytes, pH acide (5.5), sébum antibactérien, microbiote commensale compétitif.
- Muqueuses : mucus piège les pathogènes → cils vibratiles → évacuation (escalator mucociliaire).
- Sécrétions : lysozyme (larmes, salive), lactoferrine, défensines, acide gastrique (pH 1-2), bile antimicrobienne.
Reconnaissance des pathogènes — PRR
Inflammation aiguë
Réponse coordonnée aux dommages tissulaires et aux infections, caractérisée par les 5 signes cardinaux de Celse (rubor, calor, tumor, dolor, functio laesa) :
| Médiateur | Source | Effet |
|---|---|---|
| Histamine | Mastocytes, basophiles | Vasodilatation, augmentation perméabilité vasculaire |
| Prostaglandines (PGE2) | Phospholipides membranaires → COX | Vasodilatation, douleur, fièvre — cibles des AINS |
| IL-1, IL-6, TNF-α | Macrophages | Cytokines pro-inflammatoires → fièvre, réponse de phase aiguë |
| IL-8 / CXCL8 | Macrophages, endothélium | Chimioattractant pour les neutrophiles (recrutement au site) |
| Leucotriènes | Mastocytes, éosinophiles | Bronchospasme, vasodilatation, chimiotaxie |
| Protéines de phase aiguë | Foie (IL-6 dépendant) | CRP, fibrinogène, sérum amyloïde A — opsonisation, activation complément |
Fièvre
La fièvre est une réponse défensive coordonnée par l'hypothalamus sous l'action des pyrogènes endogènes (IL-1, IL-6, TNF-α, PGE2). Effets bénéfiques : ralentit la réplication des pathogènes (optimum enzymatique), stimule les fonctions lymphocytaires, augmente la production d'interférons. Dangereuse au-delà de 40–41 °C (dénaturation enzymatique).
// 03 — Réponse Spécifique
Immunité adaptative
L'immunité adaptative se caractérise par 4 propriétés fondamentales :
Chaque lymphocyte exprime un récepteur unique (TCR ou BCR) reconnaissant un épitope antigénique spécifique. Diversité générée par recombinaison V(D)J.
Après la réponse primaire, des lymphocytes mémoire longévifs persistent des décennies. La réponse secondaire est plus rapide, plus intense et produit des anticorps de plus haute affinité.
Mécanismes centraux (délétion clonale, éducation thymique) et périphériques (anergie, Treg, CTLA-4) évitent l'attaque des tissus propres.
Un lymphocyte activé prolifère massivement (expansion clonale) pour produire des milliers d'effecteurs spécifiques du même antigène — réponse proportionnelle à la menace.
Immunité cellulaire — Lymphocytes T
| Sous-type | Marqueur | Fonction |
|---|---|---|
| T auxiliaire (Th) | CD4+ / CMH-II | Orchestration — sécrète des cytokines activant B, CTL, macrophages et autres cellules |
| Th1 | CD4+, IFN-γ | Activation des macrophages, immunité cellulaire contre pathogènes intracellulaires |
| Th2 | CD4+, IL-4/5/13 | Aide aux lymphocytes B, immunité humorale, réponse aux parasites, allergie |
| Th17 | CD4+, IL-17 | Recrutement neutrophiles, défense muqueuses, impliqué dans auto-immunité |
| T régulateur (Treg) | CD4+, CD25+, FoxP3+ | Suppression de l'immunité — maintien de la tolérance du soi et fin de la réponse |
| CTL (T cytotoxique) | CD8+ / CMH-I | Tue directement les cellules infectées ou cancéreuses via perforine/granzymes et FasL |
| T mémoire | CD45RO+ | Cellules longévives (centrale et effectrice) — réponse secondaire accélérée |
| NKT | CD1d-restreint | Interface innée/adaptative — reconnait des lipides antigéniques, production rapide d'IL-4 et IFN-γ |
Immunité humorale — Lymphocytes B
Les lymphocytes B reconnaissent les antigènes natifs via le BCR (Immunoglobuline de surface). Avec l'aide des T folliculaires (Tfh), ils forment des centres germinatifs dans les ganglions où se produisent :
- Hypermutation somatique : mutations ponctuelles dans les régions variables → sélection des clones à plus haute affinité (maturation d'affinité).
- Commutation de classe (switch isotypique) : changement de région constante (IgM → IgG, IgA, IgE) → fonctions effectrices différentes.
- Différenciation en plasmocytes (usines à anticorps, 2 000 Ac/sec) et lymphocytes B mémoire.
// 04 — Arsenal Cellulaire
Cellules immunitaires
// 05 — Immunoglobulines
Anticorps et immunoglobulines
Les anticorps (immunoglobulines, Ig) sont des glycoprotéines en forme de Y constituées de 2 chaînes lourdes (H) et 2 chaînes légères (L) reliées par des ponts disulfure. La région variable (Fab) reconnaît l'antigène ; la région constante (Fc) assure les fonctions effectrices.
Les 5 classes d'immunoglobulines
| Classe | Structure | Localisation | Fonctions principales |
|---|---|---|---|
| IgG | Monomère (4 sous-classes) | Sérum +++, tissu, passe le placenta | Neutralisation, opsonisation, ADCC, activation complément. Mémoire secondaire. Principale Ig sérique (75 %). |
| IgA | Monomère/dimère + pièce sécrétoire | Sécrétions (lait maternel, salive, larmes, intestin) | Protection des muqueuses, prévention de l'adhésion des pathogènes. Immunité locale. |
| IgM | Pentamère (10 sites de liaison) | Surface des B naïfs, sérum | Première Ig produite en réponse primaire. Haute avidité. Activation puissante du complément. |
| IgE | Monomère | Surface mastocytes/basophiles, traces dans sérum | Allergie (anaphylaxie), immunité anti-parasitaire (vers). Se fixe aux récepteurs FcεRI à haute affinité. |
| IgD | Monomère | Surface des B naïfs (co-récepteur BCR) | Activation et différenciation des B matures. Rôle peu élucidé. Très faible dans le sérum. |
// 06 — Présentation Antigénique
CMH — Complexe Majeur d'Histocompatibilité
Le CMH (HLA chez l'humain — Human Leukocyte Antigen) est le système le plus polymorphe du génome humain (>30 000 allèles décrits). Il présente des fragments peptidiques aux lymphocytes T pour contrôle de l'identité cellulaire.
HLA-A, -B, -C. Exprimé par toutes les cellules nucléées. Présente des peptides endogènes (cytosol → protéasome → TAP → réticulum endoplasmique → surface) aux lymphocytes T CD8+. Révèle l'état intérieur de la cellule.
HLA-DR, -DP, -DQ. Exprimé surtout par les cellules présentatrices d'antigènes (macrophages, DC, B). Présente des peptides exogènes (voie endosomale/lysosomale) aux lymphocytes T CD4+. Informe sur l'environnement extracellulaire.
Rejet de greffe et compatibilité HLA
Le typage HLA est crucial pour les greffes d'organes (rein, cœur, foie) et de moelle osseuse. Plus les HLA du donneur et du receveur sont similaires, moins le risque de rejet est élevé. Les médicaments immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate) inhibent l'activation des T pour prévenir le rejet.
// 07 — Système du Complément
Système du Complément
Le complément est une cascade d'environ 30 protéines sériques qui s'activent séquentiellement, amplifiant massivement la réponse immunitaire. Trois voies d'activation convergent vers la formation du complexe d'attaque membranaire (CAM/MAC) :
| Voie | Déclencheur | Protéines clés |
|---|---|---|
| Classique | Complexes immuns (anticorps IgM ou IgG) | C1q, C1r, C1s, C4, C2 |
| Lectines (MBL) | Mannose à la surface des pathogènes | MBL, MASP-1/2, C4, C2 |
| Alternative | Activation spontanée sur surfaces étrangères | C3, facteur B, facteur D, properdine |
Effets du complément : opsonisation (C3b facilite la phagocytose), chimiotaxie (C5a recrute neutrophiles), anaphylaxie (C3a, C4a, C5a), lyse (MAC = C5b-9 perce la membrane du pathogène).
// 08 — Prophylaxie
Vaccins et immunisation
La vaccination exploite la mémoire immunologique pour conférer une protection sans exposition à la maladie. Elle a permis l'éradication de la variole (1980), l'élimination de la polio dans la plupart des régions, et a réduit la mortalité infantile mondiale de façon spectaculaire.
Types de vaccins
Pathogènes affaiblis mais vivants → réponse immunitaire robuste, proche de l'infection naturelle. 1 ou 2 doses suffisent. Exemples : ROR (rougeole-oreillons-rubéole), varicelle, fièvre jaune, tuberculose (BCG). Contre-indiqués chez les immunodéprimés.
Pathogènes tués par chaleur ou produits chimiques. Plus stables, pas de risque de retour à la virulence. Réponse moins robuste → nécessitent plusieurs doses + rappels. Exemples : grippe injectable, hépatite A, polio IPV (Salk).
Contiennent uniquement des protéines ou polysaccharides antigéniques purifiés. Très sûrs. Exemples : hépatite B (antigène HBs recombinant), HPV (Gardasil = VLP), Bordetella pertussis aP, vaccin pneumococcique (PCV20).
ARNm encapsulé dans des nanoparticules lipidiques (LNP) → cellules du receveur produisent la protéine antigénique → réponse immune. Exemples : Pfizer-BioNTech et Moderna COVID-19. Technologie en cours de développement pour cancer, grippe, VIH, RSV.
// 09 — Dysfonctions
Pathologies immunitaires
Auto-immunité
Perte de tolérance du soi → attaque des propres tissus. Touche ~5 % de la population mondiale, prédominance féminine (2:1).
| Maladie | Cible auto-immune | Mécanisme |
|---|---|---|
| Lupus érythémateux systémique (LES) | ADN, histones, phospholipides | Complexes immuns → dépôts → inflammation multi-organes |
| Polyarthrite rhumatoïde (PR) | IgG (facteur rhumatoïde), citrulline | Synovite chronique → destruction articulaire |
| Diabète de type 1 | Cellules β du pancréas (insuline, GAD) | CTL détruisent les cellules productrices d'insuline |
| Sclérose en plaques (SEP) | Myéline (MBP, MOG) | Démyélinisation du SNC par Th1/Th17 |
| Maladie de Basedow | Récepteur TSH | Auto-anticorps stimulateurs → hyperthyroïdie |
| Myasthénie | Récepteur à l'acétylcholine (AChR) | Blocage de la jonction neuromusculaire |
Hypersensibilités (Gell & Coombs)
| Type | Mécanisme | Délai | Exemples |
|---|---|---|---|
| I — Anaphylactique | IgE → mastocytes → dégranulation | Minutes | Allergie alimentaire, asthme allergique, rhinite, anaphylaxie |
| II — Cytotoxique | IgG/IgM → complément ou ADCC | Heures | Anémie hémolytique auto-immune, incompatibilité Rhésus |
| III — Complexes immuns | Dépôts de complexes Ag-Ac | Heures-jours | Lupus, glomérulonéphrite, maladie sérique |
| IV — Retardée (cellulaire) | Lymphocytes T → cytokines | 48–72 h | Test tuberculine, dermite de contact, greffe, granulomes |
Immunodéficiences
- Primaires : défauts génétiques. DICS (déficit immunitaire combiné sévère — « enfants bulles »), agammaglobulinémie de Bruton (absence de B), syndrome de DiGeorge (absence thymus).
- Secondaires : SIDA (VIH détruit les CD4+, seuil <200/µL = SIDA), immunosuppresseurs médicamenteux, malnutrition, cancers hématologiques, vieillissement (immunosénescence).
// 10 — Révolution Thérapeutique
Immunothérapie des cancers
Les tumeurs développent des mécanismes pour échapper à l'immunosurveillance. L'immunothérapie vise à lever ces freins ou à armer le système immunitaire contre les cellules cancéreuses.
Anti-PD-1/PD-L1 (Pembrolizumab, Nivolumab, Atézolizumab) et anti-CTLA-4 (Ipilimumab). Lèvent les freins sur les CTL → réactivation de l'immunité anti-tumorale. Révolution dans mélanome, CPNPC, cancer rein, vessie, Hodgkin. Nobel 2018 (Allison & Honjo).
Lymphocytes T du patient génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur chimérique antigénique (CAR) ciblant les tumeurs. Axicabtagène (Yescarta) et Tisagenlecleucel (Kymriah) pour leucémies/lymphomes B. Taux de rémission >50 % dans des cas réfractaires.
IL-2 haute dose (mélanome, rein) active les NK et T. Interféron-α (leucémie à tricholeucocytes, mélanome). IFN-β (SEP). Efficaces mais toxicité importante limitant l'utilisation.
Anticorps bispécifiques reliant CD3 (sur T) à un antigène tumoral (ex : CD19). Blinatumomab (CD3×CD19, LAL réfractaire). Activent les T sans passer par le CMH — contournent l'échappement par perte HLA.
// 11 — Chronologie